近日，我院生殖医学临床研究中心黄春宇博士团队与武汉大学、北京大学合作在生殖医学主流期刊 Human Reproduction Open(IF=8.3)发表题为“No evidence of a causal relationship between miscarriage and 25-hydroxyvitamin D: a Mendelian randomization study”的研究。

　　该研究从我院多年积累的临床数据出发提出问题，利用孟德尔随机化方法证明：没有证据显示血清维生素D低水平或维生素D缺乏症与自发流产风险增加存在因果关系。该研究为维生素D与自发性流产之间错综复杂的关系提供了新的视角，也为备孕女性和孕妇合理补充维生素D提供新的依据。

　　论文发表后得到了国际同行的广泛关注。日前，团队收到英国布里斯托大学Qian Yang/Deborah A Lawlor团队来信，双方就本文使用的GWAS数据库的局限性和未来的研究方向进行了友好交流，希望随着方法学的进步和个体水平GWAS数据可获取性的提高，未来可以更好地探讨维生素D与流产之间的因果关系。回信内容于2024年4月27日以Letter to Editor形式同期发表在Human Reproduction Open上。

　　基于临床，提出问题

　　流产是指妊娠24周前的宫内妊娠丢失，病因非常复杂。超过60%的早期流产归因于胎儿染色体异常。此外，解剖因素、感染因素、免疫失调、内分泌因素、营养代谢因素和不健康的生活方式也会影响流产的几率。其中，维生素D是研究最广泛的营养素之一。

　　维生素D是一种人体必需的脂溶性维生素，25羟基维生素D(25OHD)是其主要的循环形式，是评估维生素D营养状况的可靠指标。维生素D在绒毛外滋养细胞的侵袭、螺旋动脉重塑、母胎界面免疫细胞与滋养细胞的相互作用等妊娠相关病生理过程中发挥重要作用。此外，近几十年来，大量临床研究发现孕前和怀孕期间维生素D水平低的女性自发性流产风险明显增加。然而，目前缺乏来自随机对照研究的高质量证据，也无法从这些观察性研究中进行因果推断。而孟德尔随机化则可能是解决这一问题的可行办法，它是一种将单核苷酸多态性(SNPs)做为工具变量来探索和量化暴露与结果之间的因果关系的一种工具变量分析。

　　基于此，黄春宇博士和合作者团队共同提出基于孟德尔随机化的方法来探究维生素D与自发性流产之间是否存在因果关系。

　　积极探索，双重验证

　　如图1所示，利用最新和最大规模的血清25OHD浓度(n=417,580)、维生素D缺乏(426例病例和354,812例对照组)、流产(16,906例病例和149,622例对照组)以及流产次数(n=78,700)的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，通过双样本孟德尔随机化分析探讨血清维生素D水平与自发性流产之间的因果关系。

　　图1 GWAS数据来源和单核苷酸多态性(SNPs)选择过程以及四个独立的双样本孟德尔随机分析的流程图

　　血清25OHD浓度与自发性流产之间无显著因果关系(OR: 0.995, 95% CI: 0.888 ~ 1.114, p = 0.927; 图2)，也与自发性流产次数之间无显著因果关系(β = -0.004, 95% CI: -0.040 ~ 0.032, p = 0.829; 图3)。

　　图2由基因决定的血清 25OHD浓度和维生素 D 缺乏症对自发性流产几率的影响

　　维生素D缺乏与自发性流产之间未发现显著因果关系(OR: 0.993, 95% CI: 0.966 ~ 1.021, p = 0.624; 图2)，与自发性流产次数之间也未发现显著因果关系(β = 0.001, 95% CI: -0.009 ~ 0.011, p = 0.828; 图3)。

　　图3由基因决定的血清 25OHD浓度和维生素 D 缺乏症对流产次数的影响

　　总结展望，回归临床

　　怀孕期间，胎儿所需的维生素D完全来源于母亲。孕妇对维生素D的需求增加，维生素D补充不仅要满足母体的正常生理需求，还有助于胎儿肌骨系统的发育。有研究发现，未经治疗的维生素D缺乏母亲所生的新生儿更容易出现维生素D缺乏，进而可能对婴儿先天免疫功能和骨骼发育产生不良影响;相比之下，接受维生素D补充的母亲所生的婴儿更少出现这种情况。此外，还有研究发现维生素D补充可能减少妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、低出生体重和早产等不良事件的发生。

　　鉴于维生素D在妊娠过程中的重要作用，尽管本研究和其他临床研究结果显示维生素D水平与自发性流产之间的因果关系尚存在争议，该研究仍主张备孕女性以及存在维生素D不足或缺乏的孕妇应积极补充维生素D。

　　维生素D主要是在皮肤中通过胆固醇在紫外线照射下合成的，饮食摄入仅占身体需求的10%。每天接受日光照射(包括漫射)约30分钟，即可满足人体维生素D的需求。如果地理因素、工作性质、生活习惯、较深的肤色或其他原因导致紫外线照射不足，或者存在酶缺乏导致维生素D合成障碍，口服维生素D补充剂也是一个不错的选择。根据中国营养学会健康管理分会2023年发表的《维生素D营养状况评价及改善专家共识》，孕妇可以根据情况补充约400单位/天~800单位/天，以达到正常血清25OHD水平。

　　本文图片来源于“No evidence of a causal relationship between miscarriage and 25-hydroxyvitamin D: a Mendelian randomization study”一文。

　　参考资料：

　　[1]Zhang F, Huang J, Zhang G, Dai M, Yin T, Huang C, Liu J, Zhang Y. No evidence of a causal relationship between miscarriage and 25-hydroxyvitamin D: a Mendelian randomization study. Hum Reprod Open 2024;2024:hoae011.

　　[2] Zhang F, Huang J, Zhang G, Dai M, Yin T, Huang C, Liu J, Zhang Y. Reply: Inaccurate measures of outcomes in the two-sample mendelian randomization of vitamin D with miscarriage. Hum Reprod Open 2024;2024:hoae026.

　　[3] 中国营养学会健康管理分会. 维生素D营养状况评价及改善专家共识[J]. 中华健康管理学杂志, 2023, 17(4): 245-252.

　　黄春宇博士

　　个人简介：

　　香港大学免疫学博士，副研究员，深圳中山妇产医院(原深圳中山泌尿外科医院)院长助理，深圳中山生殖与遗传研究所所长，锦欣医疗科技创新中心副主任。广东省免疫学会生殖免疫学专业委员会委员，美国生殖免疫协会会员。任《生殖医学》杂志编委、《Journal of Reproductive Immunology》、《American Journal of Reproductive Immunology》以及《Frontiers in Immunology》等杂志的审稿专家。

　　技术专业：

　　种植窗期免疫细胞对胚胎的耐受机制、复发性流产和反复种植失败患者的子宫内膜免疫细胞评估体系的建立。

　　研究方向：

　　(1)卵巢衰老的免疫学致病机制研究;

　　(2)NK细胞及gd-T细胞在生殖障碍疾病中的作用机制研究;

　　(3)辅助生殖及生殖免疫的诊疗策略临床研究。

　　学术成果：

　　主持国自然科学基金1项，省市级课题3项，参与多项国家级、省市级课题;发表SCI论文20余篇(其中第一或通讯作者13篇)、以第一发明人获批实用新型和发明专利各1项、深圳市科技进步一等奖2项、湖北省科技进步二等奖1项。